“Этому тексту канала Coronamed через три дня исполнится ровно год. Он называется «Мутации 101 — чего ждать от коронавируса в 2021, и почему именно этого»
Мне захотелось поместить этот текст здесь в контексте вновь возникшей идеи некоторых вирусологов, что коронавирус становится добрее и превращается в живую вакцину. На мой взгляд этот текст, написанный год назад - провидческий. Я только позволила себе крошечные сокращения в конце этого текста. Целиком его можно прочитать по ссылке, которую я привожу в конце поста.
Канал Coronamed (телеграм, фейсбук), пост от 18 декабря
Мы знаем, что мутации SARS-CoV2 — ночной кошмар многих людей. Как вообще отличить значимые новости о мутациях от хайпа? На что настраиваться в 2021?
Хорошо, когда тебе глубоко за 70 и твои представления об эволюции вирусов крутятся вокруг закона снижающейся вирулентности, который сформулировал в 1904 году Теобальд Смит. Тогда ты ходишь по эфирам и рассказываешь всем вот это:
что главный патоген 2020 года обязательно будет эволюционировать в сторону более мягких вариантов (аттенуироваться)
что так велит ему естественный отбор и эволюционное давление
что убийство хозяина для вируса — пиррова победа
что тяжёлая болезнь и смерть от вируса — это ошибка, неудавшийся симбиоз между хозяином (человек) и паразитом (вирус), и отбросив такие бракованные штаммы, коэволюция человека и вируса снизит вирулентность последнего и установит между патогеном и хозяином баланс интересов
что для коронаистерии нет оснований, надо просто немного подождать, и природа сама решит нашу проблему, обезвредив вирус
Складно звучит, не правда ли?
А если настырные журналисты будут расспрашивать, можно блистательно подкрепить свои рассуждения кейсом миксомы в популяции кроликов в Австралии.
Однажды в середине XIX века местный болван Томас Остин, любитель охоты, выпустил на волю диких кроликов, заказанных из Англии, после чего за 80 лет 24 зверька превратились в 600 миллионов тварей, объевших весь континент. Тогда в 1950 году кроликов было решено заразить вирусом миксомы (поксвирус, как и оспа) с case fatality rate CFR 100%, который стремительно проредил популяцию.
Однако всего за 2–3 года он стал мягче, CFR снизился сначала до 70–95%, а затем до 50% и даже ниже. В свою очередь, среди кроликов начался отбор на устойчивость к миксоматозу и наступило «перемирие»: у кроликов выработалась генетическая устойчивость, а вирус стал менее смертоносным.
Вот же она, коэволюция патогена и хозяина и аттенуация вируса как её результат — автор кроличьего эксперимента Феннер и его коллеги как будто бы доказали, что естественный отбор благоволит вариантам с меньшей летальностью, поскольку высоковирулентный вирус раньше выводит из строя хозяина и тем укорачивает себе инфекционный период.
Идея о том, что патогену не выгодно убивать хозяина и он склонен к компромиссу быстро вышла за рамки миксомно-кроличьего контекста и прочно закрепилась в умах ученых прошлого века. Её даже удалось натянуть на математическую модель эпидемического процесса Андерсона и Мэя.
С глаза долой — из сердца вон, многие годы про кроличью чуму никто не вспоминал.
Но в 1998 году на сцене появился хитридиомикоз — грибковая инфекция земноводных, которая обнаруживалась у лягушек еще в XIX веке, но в конце XX по не установленным пока причинам (но все гипотезы связаны с деятельностью людей) начала распространяться по планете и выкашивать земноводных со страшной силой. Чтобы вы понимали масштаб и скорость: массовое вымирание отдельных видов начали регистрировать в конце 80-х, сейчас по некоторым оценкам от грибка пострадало уже 30% земноводных, более 200 видов вымерли полностью или более чем на 95%, в Центральной Америке хитридиомикоз расширял свой ареал со скоростью 30 км в год, а в Австралии — 100 км в год. Патоген просто проходит по популяции и движется дальше — без каких-либо признаков снижения вирулентности.
Не бьется, да?
Когда в начале XXI века внимание ученых вернулось к миксоматозным кроликам, выяснилось, что не бьётся и там: на снижении вирулентности и росте генетической устойчивости история не закончилась.
Исследование 2017 года сравнило штаммы 1950х и 1990х годов, и обнаружилось, что после окончания Феннером его наблюдений смертность кроликов снова начала расти из-за штаммов миксомы с новым фенотипом болезни.
Генетическую устойчивость преодолели варианты вируса, которые вместо кожного миксоматоза смогли вызвать глубокое угнетение иммунной системы и продлевали жизнь больного кролика с 10–14 дней до месяца (причиной смерти становился септический шок), то есть для поддержания высоких титров вируса в коже резистентных кроликов вирус научился вызывать генерализованное заболевание.
Авторы исследования пришли к выводу, что вместо обещанной Теобальдом Смитом снижающейся вирулентности наблюдается гонка вооружений между хозяевами и вирусами, где усиление устойчивости хозяев вызвало эволюцию патогена в сторону подавления иммунитета.
Это может быть справедливо и для искусственно усиленной устойчивости (например, иммунизацией).
Эволюцию вируса направляет эффективное репродуктивное число R — чем больше новых хозяев организует вирусу каждый инфицированный, тем эволюционно успешнее штамм.
В отличие от базового репродуктивного числа (сколько новых инфицированных даёт каждый случай в идеальных условиях, где популяция иммунологически наивна и не предпринимает никаких ограничительных мер), эффективное репродуктивное число изменчиво и оценивается по состоянию на здесь и сейчас.
Летальность может быть частью эволюционного уравнения только если она влияет на число R — увы, это не случай ковида.
В случае симптомного ковида инфицированный сначала заражает окружающих (инфекционный период может стартовать уже на 2–3 сутки с момента заражения, за двое суток до первых симптомов) и только потом у него развиваются симптомы. Когда спустя 7–10 дней после первых симптомов пациент с тяжёлым течением поступает в стационар, вирус зачастую уже покинул его верхние дыхательные пути (отсюда берутся отрицательные ПЦР-тесты при подтвержденной ковид-пневмонии), миссия по репродукции и распространению завершена.
Смерти хозяев не могут оказывать прямого эволюционного давления на SARS-CoV2, потому что они происходят за границами вселенной вируса.
Наши смерти попросту невидимы для него.
Поэтому снова и снова ошибаются модели, опирающиеся на опыт человечества с вирусами, у которых отсутствовал бессимптомный инфекционный период и бессимптомное течение, а инфекционный период продолжался до самой смерти хозяина и даже после неё.
Это были некоторые факты, теперь некоторые гипотезы о том, как может развиваться наша гонка вооружений с ковидом, а потом расскажем про мутацию N501Y в Англии и ЮАР.
Вот кое-что из википедии:
Чёрный ящик — термин, используемый для обозначения системы, внутреннее устройство и механизм работы которой очень сложны, неизвестны или не значимы в рамках данной задачи. «Метод чёрного ящика» — метод исследования таких систем, когда вместо свойств и взаимосвязей составных частей системы, изучается реакция системы, как целого, на изменяющиеся условия. Подход чёрного ящика сформировался в точных науках в 1920–1940-х годах и был заимствован другими науками.
Представим, что для коронавируса человеческая популяция является черным ящиком: как система мы реагируем на входящее воздействие тем или иным образом, а на выходе вирус получает результаты, которые оценивает как более выгодные или менее выгодные для себя (на самом деле, оценивает, конечно, не сам вирус, а естественный отбор, который поощряет штаммы с наибольшим R).
Самые разные события внутри ящика (рост иммунной прослойки за счёт переболевших, вакцинация, сокращение контактов и даже массовые смерти) на выходе выглядят для вируса одинаково: существенно снизилось число новых хозяев, на которых штамм может перейти в каждом случае, упало число R, беда!
Возникает эволюционное давление на вирус.
Представим R как число контактов переносчика с восприимчивыми сородичами в единицу времени, среднее по популяции (A), умноженное на период, в течение которого переносчик контактирует с сородичами (B), умноженное на индекс контагиозности вируса attack rate — процент заболевших от числа контактировавших с переносчиком (С).
Людям проще всего
влиять на А: ограничительные меры сокращают число контактов — A снизилось, популяция болеет и получает иммунитет — А снизилось, люди массово вакцинируются — А снизилось. Мы также можем
влиять на B (например, отслеживание и изоляция контактных могут снизить B до ноля, поэтому подход так волшебно работает), и очень опосредованно можем пытаться
нейтрализовать C (те самые намордники, которые снижают дозу вируса, выходящую из носителя в окружающую среду, задерживая часть вирионов).
Чем же отвечает вирус?
Он может влиять на А (число восприимчивых контактов каждого индексного случая). Для этого нужен мутант, который ускользнет от иммунной защиты переболевших и вакцинированных — отобрать такую мутацию сложно, но игра может стоить свеч: для успешного ускользнувшего мутанта (escape mutant) популяция снова превратится в иммунологически наивную целину.
По некоторым недавно вышедшими публикациям можно сделать вывод, что SARS-CoV2 работает в этом направлении. Инкубатором для выведения нужного мутанта могут стать пациенты с ослабленной иммунной системой — такой мутант может появиться, например, в стационаре, доме престарелых, лечебнице и далее выйти в массы, например, через медперсонал, не соблюдающий меры безопасности. В роли инкубатора могут выступить и животные, зараженные человеком и потом вернувшие ему мутанта: вспомним ютландских норок и Кластер 5.
Стоит упомянуть, что некоторые вирусы могут влиять на A и с другой стороны, оказывая воздействие на ЦНС и эндокринную систему и делая инфицированного более социально активным — мы не знаем, есть ли у SARS-CoV2 такой потенциал, но он проникает в ЦНС и по-видимому может преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Далее, вирус определённо может
влиять на контактный период B — так, собственно, пришла к успеху нынешняя версия коронавируса, эффективно распространяющаяся благодаря бессимптомному инфекционному периоду, и таким же образом миксома решила вопрос с резистентными кроликами.
В разрезе B вирусу выгодно как удлинять инфекционный период, так и делать болезнь в инфекционном периоде легче — чем лучше чувствует себя переносчик, тем меньше он изолируется от сородичей и тем лучше может распространять вирус (подчеркнем, речь о не о всей болезни, а только о начальном периоде, когда переносчик заразен).
Например, удивившая клиницистов счастливая гипоксия, когда ковидный больной сохраняет функциональность при критически низкой сатурации, может быть результатом отбора соответствующей мутации как удлиняющей время B.
Другой отличный способ изменить B в свою пользу — персистенция, когда вирус прячется в клетках хозяина (например, в мононуклеарных фагоцитах).
Ну и наконец, вирус может
изменять attack rate С: повысив контагиозность, он элегантно возвращает себе прежнюю эффективность распространения в изменившихся условиях.
По-видимому, для SARS-CoV2 это самый простой путь — по этой строке проходят все те более заразные штаммы, о которых периодически сообщают учёные: от варианта D614G до последних новостей с юго-востока Англии. Не исключено, что некоторые новые штаммы будут не только контагиознее, но и летальнее.
Чего же ожидать? Да чего угодно.
Главное, что нужно знать о SARS-CoV2 — этот вирус легко мутирует, поскольку у РНК-содержащих вирусов (коронавирусы, грипп, ВИЧ, Эбола, Зика) отсутствуют или несовершенны механизмы исправления ошибок, произошедших при репликации вирусной РНК. В теории он также способен на рекомбинацию генома (обмен фрагментами генома между разными штаммами/вирусами, приводящий к резкому изменению биологических свойств вируса) — в отличие от MERS-CoV и SARS-CoV свидетельств рекомбинации для SARS-CoV2 пока нет, и это ещё раз подтверждает: ни теоретически, ни на близких системах мы не можем прогнозировать направление эволюции, которое выберет вирус.
...
Нехороший штамм, и обратим внимание, что это ещё даже не ответ коронавируса на давление, которое окажет массовая вакцинация — а просто попытка вируса увеличить число R, в том числе за счёт неохваченной когорты подростков [оказалось, что нет, и южноафриканский вариант, а за ним и выявленный в январе амазонский — это уже начало вирусной спецоперации по иммунному ускользанию].
Хорошо во всем этом только одно: мы предупреждены — а значит, худо-бедно вооружены”
https://coronamed.medium.com/%D0%BC%D1% ... e08f3ef95e
....
О человеке можно судить по тому, как он поступает с теми, кто ничем не может быть ему полезен, а так же с теми, кто не может дать ему сдачи.
Если бы опыт можно было продать по себестоимости, мы бы стали миллионерами.
(С) Эбигайл Ван Берен
))) а семья испанская так вообще, не просто стало, а suigente. 
Какая прелесть. 
